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El Sequencing Hub del Servicio Canario de la Salud y el Hospital Sant Joan de Deu Barcelona han formado parte del estudio sobre esta alteración genética.
El estudio ha identificado mutaciones en tres genes (OAS1, OAS2 y RNASEL) en cinco pacientes de entre 3 meses y 14 años con el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) causado por SARS-CoV-2, el virus de la COVID-19.
Las proteínas codificadas por estos genes están implicadas en el reconocimiento y degradación del material genético viral. Estos descubrimientos ayudan a explicar por qué algunos pacientes desarrollan este síndrome días o semanas después de ser infectados por el virus.
Estos resultados se han obtenidos por investigadores del consorcio internacional COVID Human Genetic Effort -CHGE- www.covidhge.com, un proyecto codirigido por Jean Laurent Casanova, de la Universidad Rockefeller de Nueva York e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y Helen Su, del Instituto de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EE.UU., en el que participan alrededor de 50 Centros de Secuenciación (Sequencing Hubs).
En el estudio ha participado el Sequencing Hub del Servicio Canario de Salud, coordinado por Carlos Rodríguez Gallego (Servicio de Inmunología del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria), en colaboración con Rebeca Pérez de Diego (Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz, Madrid) y Carlos Flores (Hospital Nuestra Señora de Candelaria e Instituto Tecnológico y de Energías Renovables del Cabildo Insular de Tenerife, Tenerife).
También investigadores de la plataforma Kids Corona del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona liderados por Iolanda Jordan y Laia Alsina con el apoyo de Jordi Anton, Victoria Fumadó, Rosa Maria Pino y Biobanco Sant Joan de Déu, así como Aurora Pujol (IDIBELL-Hospital Duran y Reynals, Barcelona).
Factores genéticos e inmunológicos de la alteración genética
Se sabe que el virus SARS-CoV-2, causante de la COVID-19, provoca una neumonía grave en algunos pacientes, mayoritariamente de edad avanzada, pero también en pacientes jóvenes, incluso menores de 14 años.
Los investigadores del consorcio internacional han identificado una alteración genética e inmunológica que hace que algunos pacientes sufran una neumonía grave, en ocasiones mortal, tras la infección por el virus SARS-CoV-2.
Se han detectado errores congénitos de la inmunidad intervenida por los Interferones tipo I (IFNs) en aproximadamente 1-5% de los pacientes y la presencia de autoanticuerpos que bloquean estos IFNs en aproximadamente 15-20 % de los pacientes no vacunados con COVID-19 crítico. «Estos descubrimientos mostraron la importancia crucial de los IFNs, producidos tras el reconocimiento del material genético del virus (ARN) por receptores de células inmunológicas y células epiteliales del tracto respiratorio, en la defensa frente a SARS-CoV-2» , explican Carlos Rodríguez -Gallego y Rebeca Pérez de Diego.
Algunas consecuencias del MIS-C a causa del SARS-CoV-2
El MIS-C es una presentación poco frecuente de la infección por el virus SARS-CoV-2 (aproximadamente 1 de cada 10.000 niños infectados). En las personas afectadas, diferentes partes del cuerpo pueden presentar una inflamación exagerada, entre ellas el corazón, los pulmones, los riñones, el cerebro, la piel, los ojos o los órganos gastrointestinales.
“Esta afección ocurre predominantemente en niños días o semanas, típicamente 4 semanas, después de la infección, aunque se han descrito algunos casos en adultos. Sin embargo, la mayoría de los niños con este síndrome no han sufrido neumonía y generalmente no presentan una infección viral detectable en el tracto respiratorio superior en el momento del inicio de la enfermedad. La enfermedad puede ser grave e incluso mortal, aunque la mayoría de los pacientes han sobrevivido después de la atención médica adecuada”, comentan Iolanda Jordan y Laia Alsina.
Hasta ahora, no se habían identificado las causas de desarrollo del MIS-C. En este estudio, se han identificado mutaciones en tres genes pertenecientes al sistema OAS-RNAseL en 5 pacientes de edades comprendidas entre 3 meses y 14 años, dos españoles.
558 pacientes en estudio
Para el estudio, los investigadores del consorcio internacional CHGE estudiaron a 558 pacientes con MIS-C de 16 países diferentes, con edades comprendidas entre los tres meses y los 19 años. Para el estudio se secuenciaron todos los genes completos o regiones codificantes (exomas) del genoma de los pacientes y de 1228 personas con infección por SARS-CoV-2 asintomática o leve.
«En el Sequencing Hub del Servicio Canario de Salud se estudiaron pacientes de diversos hospitales españoles, principalmente del Hospital 12 de Octubre y del Hospital San Joan de Deu, y dos de los 5 pacientes con estas mutaciones procedían del Hospital Sant Joan de Déu«, explica Carlos Flores.
Las proteínas OAS1, OAS2 y OAS3 se cson inducidas por IFNs y reconocen ARN (material genético) de ciertos virus, entre ellos el SARS-CoV-2. Tras el reconocimiento del ARN viral, estas proteínas inducen a varios mediadores que activan la proteína RNAse L, que se encarga de destruir el RNA para impedir que el virus se replique y multiplique dentro de nuestras células.
La causa es una alteración genética
El estudio ha demostrado que las mutaciones genéticas en OAS1, OAS2 y RNASEL causan que algunas células del sistema inmunológico (principalmente monocitos y macrófagos) produzcan un exceso de mediadores (citocinas) inflamatorias. Este exceso de respuesta inflamatoria se debe probablemente al reconocimiento del ARN viral persistente, no degradado, por receptores celulares como RIG-I o MDA-5, con la participación de las proteínas MAV, lo que desencadena la inflamación sistémica y el desarrollo de MIS-C.
Los resultados sugieren que la vía de activación OAS/RNAse L es crucial para la regulación de la respuesta de las células del sistema inmunológico después de la infección por SARS-CoV-2, pero no para impedir la replicación del virus en el trato respiratorio. que explicaría que ninguno de los pacientes haya sufrido neumonía tras la infección, comentan Rebeca Pérez de Diego y Carlos Rodríguez-Gallego. En el consorcio CHGE seguimos estudiando el genoma de los pacientes con infecciones graves por SARS-CoV-2, incluido MIS-C, con el fin de identificar a nuevos pacientes con mutaciones en estos u otros genes.
“Los resultados obtenidos abren la vía para adaptar los tratamientos a los pacientes en función del defecto genético o molecular detectado, un ejemplo de medicina personalizada y de precisión”, comentan Iolanda Jordan y Laia Alsina. , y añaden: “también permitirán avanzar en el conocimiento de otras enfermedades como el síndrome de Kawasaki”.
Estos descubrimientos han sido publicados en un artículo en la prestigiosa revista Science: https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3627
